Microsvit

Життя у мікроскопі …

Протоонкогени

травня 18, 2014

Відомо, що ріст та розвиток організму відбувається завдяки двом процесам: проліферації (збільшення кількості клітин та неклітинних структур) та диференціації (набуття властивості виконувати певні специфічні функції). Ці процеси регулюються організмом. Механізмів регуляції та факторів, що визначають сталість клітин безліч. Сюди відносять ендогенні інгібітори, адгезивні молекули цитоплазматичної мембрани, вплив екстрацеллюлярного матрикса, дію цитокінів та факторів росту, активність протоонкогенів тощо. Однак, основний генетичний контроль проліферативної активності та диференціації клітин і тканин відбувається шляхом трансляції сигнальний білків регуляторними генами – протоонкогенами.

У 70-ті роки ХХ століття у складі вірусів, які провокували виникнення пухлин (ретровіруси, РНК-віруси) була відкрита особлива послідовність нуклеотидів, що отримала назву «онкогени» або трансформуючі гени (v-onc). Саме шляхом внесення цих онкогенів в геном нормальної клітини ретровіруси викликають розвиток новоутворень. З часом з’ясували, що всі без винятку вірусні онкогени мають свої аналоги в геномі різних клітин, в тому числі і в нормальних клітинах людини та тварини («клітинні онкогени»), де вони отримали назву протоонкогенів – попередники вірусних онкогенів (c-onc).

Протоонкогени завжди присутні в клітині. Вони забезпечують нормальне функціонування системи передачі сигналів в клітини, чим створюють умови для її повноцінного існування в оточуючому середовищі та взаємозв’язку з іншими клітинами. В нормальній клітині протоонкогени не є канцерогенно активними, це трапляється лише при структурних змінах (мутаціях). Такі активовані протоонкогени є онкогенами, які продукують відповідні онкобілки. Онкобілки схожі на протоонкобілки, але їх утворення вже не залежить від природних регуляторів. Онкобілки викликають порушення нормального росту та розмноження клітин на різних етапах. Саме активація ними клітинної проліферації призводить до трансформації клітини у злоякісну. Для повної трансформації клітини необхідно певна кооперація онкогенів. Один онкоген не може призвести до трансформації, тому що є спеціалізованим та формує лише частину нового гено- та фенотипу. Крім того, на різних стадіях трансформації клітини може спостерігатись експресія різних онкогенів, а один і той самий онкоген може спричиняти різну дію на клітини різного походження.

Процес перетворення протоонкогенів у онкогени називається активацією або експресією онкогенів. Відомі три основних механізми активації протоонкогенів: делеція, ампліфікація та транслокація.

Делеція

Делеція

Делеція – це структурна мутація, при якій вилучається частина хромосоми або послідовність ДНК. Таким чином змінюється структура гена, що призводить до продукції функціонально зміненого білка, який включається у процес замість нормального та блокує або спотворює передачу сигналу. Крім того, делеція супроводжується втратою генетичного матеріалу, а при втраті антионкогенів або генів-супресорів втрачається контроль над процесами пухлинної трансформації.

Ампліфікація

Ампліфікація

Ампліфікація – збільшення кількості копій гена. Внаслідок ампліфікації протоонкогенів в клітині з’являється значна кількість структурно незмінених сигнальних білків – протоонкобілків, що по суті імітує отримання зовнішніх сигналів на посилення мітотичної активності. Такі клітини постійно знаходяться у стані проліферації. Цей процес закінчується появою клітин, які реагують не на зовнішні, а на свої внутрішні псевдосигнали, що може призвести до їх пухлинної трансформації.

Транслокація

Транслокація

Транслокація – переміщення ділянок однієї хромосоми на іншу без втрати генетичної інформації. Як наслідок протоонкогени, що локалізовані у зоні переносу ділянок змінюють свою структуру з наступним порушенням нормальної регуляції функцій. Різновидом транслокації є інсерціонна активація протоонкогенів, коли будь-який ген може вбудовуватись у геном клітини та посилювати активність оточуючих протоонкогенів.

Перебудова хромосоми, що призводить до появи пухлин, не завжди пов’язана саме з протоонкогенами. Змінам можуть піддаватися і інші гени, що кодують білки-мішені продуктів онкогенів. Активація деяких онкогенів відбувається при зміні амінокислотної послідовності онкобілка, що супроводжується збільшенням його ферментативної активності. Крім того, активація онкогенів може викликатися агентами, що безпосередньо не пошкоджують ДНК, а викликають ланцюг реакцій, які призводять до опосередкованої активації протоонкогенів. Такі агенти називають епігенетичні канцерогени. В основі епігенетичних змін найчастіше лежать порушення закономірностей метилування ДНК.

Протоонкогени знаходяться під контролем генів-супресорів (антионкогени). Мутації протоонкогенів виводять їх з під дії генів-супресорів, що призводить до автономності їх функціонування та викликає постійну активність (клітина не виходить з мітотичного циклу).

Коментарі

Один коментар

RSS

Ваша електронна адреса не буде опублікованна. Обов’язкові поля позначені *

*