Еволюція класифікацій пухлин молочних залоз собак

В цьому році виповнюється 40 років з часу опублікування першої Міжнародної класифікації пухлин свійських тварин, одна з глав якої описувала гістологічну класифікацію пухлин молочних залоз собак (МЗС) [24]. За ці десятиліття вона зазнала суттєвих змін, які пов’язані з результатами досліджень фахівців різних спрямувань – клініцистів, патологів, цитологів, біохіміків, молекулярних біологів.

У ветеринарній онкології перші раціональні класифікації пухлин були розроблені саме для пухлин собак та котів, бо у цих тварин вони реєструються найчастіше. Назагал необхідність класифікації онкологічних захворювань диктувалося великою різноманітністю пухлин, які відрізняються між собою гісто- та патогенезом, цито- та гістологічними характеристиками, особливостями локалізації, метастазування, клінічного перебігу хвороби. Все це у повній мірі відноситься і до необхідності класифікації пухлин МЗС, тим паче, що усі дослідники зазначають: пухлини МЗС відрізняються великою різноманітністю та складністю гістоструктури [2, 16, 31].

Незважаючи на різні методологічні підходи, які використовують при поділі пухлин на групи, основними принципами їх класифікації залишаються морфологічний та клінічний. Клінічна класифікація – система TNM (Т – «tumor», N – «nodus», М – «metastasis») та стадійність хвороби, яка базується на цій системі, особливо важливі для вибору та оцінки методів лікування (тому вона має велике значення для людини), тоді як результати патогістологічних досліджень дозволяють одержати найбільш точні відомості для прогнозу, а також аналізу віддалених результатів лікування. Упродовж декількох десятиліть у ряді країн світу створювалися та зазнавали змін класифікації пухлин МЗ. Для людини цей процес почався в 40-ві роки минулого століття; на сьогодні існує вже шосте видання уточненої класифікації.

Але якщо класифікація пухлин МЗ людини добре стандартизована і відображає як місцевий ріст пухлини, так і його розповсюдження за межи залози, то по відношенню до собак абсолютна більшість перших запропонованих класифікацій не відповідала необхідним вимогам [33], бо гістопатологічна картина пухлин МЗС в значній мірі відрізняється від такої у людини у зв’язку з тим, що канцерогенний процес у собак, в більшості випадків, характеризується превалюванням сполучнотканинної проліферації.

Класифікація пухлин МЗС створювалася на основі описової морфології та базувалася на Міжнародній гістологічній класифікації ВООЗ пухлин МЗ людини. В той же час, між цими класифікаціями існують значні розбіжності, в основі яких лежать, по-перше, непевність у тому, що усі пухлини МЗС мають точні копії таких у людини, а по-друге, класифікація злоякісних пухлин МЗ людини частково пов’язана з їх прогнозом, тоді як у тварин „природній” процес злоякісного росту дуже часто переривається у зв’язку з евтаназією пацієнтів. Це, а також відмінності в анатомії та фізіології впливають на адекватність порівняння зразків пухлин, навіть у випадку подібності певних їх типів. В той же час, ряд авторів наполягали, спираючись на результати порівняльних морфологічних досліджень, що у тварин і у людини виникають назагал однотипові морфологічні види новоутворень [3].

Згідно першого варіанту класифікації ВООЗ пухлин МЗС їх поділили на 6 груп: карциноми, саркоми, карциносаркоми, доброякісні пухлини, не-класифіковані пухлини та дисплазії [24]. У рамках цих груп виділили декілька підтипів. Серед карцином це аденокарцинома (протокова, папілярна, папілярно-кістозна), веретеноклітинна, солідна, плоскоклітинна, анапластична і слизова. Саркоми були поділені на остеосаркому, фібросаркому та остеохондросаркому; доброякісні новоутворення на аденому, фіброаденому та папілому; дисплазії включали кісти, аденоз, проліферацію епітелію проток та часточок, ектазію проток, фібросклероз і гінекомастію.

Поряд з удосконаленням класифікації пухлин МЗ людини, цих змін зазнавала і класифікація пухлин МЗС, друге видання якої було здійснено через 25 років після першого [32]. Особливістю цієї класифікації було не тільки використання описової морфології, але й визначення деяких джерел специфічних типів пухлинних клітин. Крім того, певне значення надавалося ступеню малігнізації та прогностичним факторам, зокрема ступеню диференціювання, плейоморфізму та мітотичному індексу, інфільтрації в оточуючі тканини, в першу чергу, в шкіру. У цій класифікації перші три типи карцином були розташовані послідовно за збільшенням ступеню злоякісності.

Міжнародна гістологічна класифікація ВООЗ пухлин молочних залоз собак та котів (1999 р.):

Не усі ветеринарні патологоанатоми були згідні з наведеним варіантом класифікації та пропонували свої, зокрема класифікації епітеліальних пухлин МЗС. Одна з них базувалася на локалізації первинного джерела пухлини – протокові карциноми, що виникають з маленьких внутрішньочасточкових та/або позачасточкових проток, та аденокарциноми, джерелом виникнення яких є інші гістологічні структури [14]. Зазначали, що класифікація карцином МЗС не представляла характеристик морфологічних особливостей, ступеня злоякісності та прогнозу для цих протокових карцином. За їх даними протокові карциноми значно частіше метастазують у порівнянні з іншими аденокарциномами, тоді як за властивістю до метастазування прості та комплексні карциноми, на які поділяються пухлини в класифікації ВООЗ 1999 року, не відрізняються від аденокарцином у складі змішаних пухлин. Крім того, автори, зважаючи на різну ступінь метастазування сарком (за їх даними 100 %) та аденокарцином (34 %) у змішаних пухлинах, вважали помилкою класифікувати їх разом [14].

Звертали також увагу на існування певних розбіжностей у використанні термінів. Так, вважали, що термін ”епітеліоз” [32] не добавляє жодної цінної інформації і є синонімом дифузної чи мультифокальної гіперплазії проток [13]. Він цілком доречний, зазначав автор, при характеристиці склерозуючого аденозу, частого у жінок, проте, такий стан майже не діагностується у собак і тому, за інших умов, не є правомірним. Була певна плутанина з застосуванням терміну „протокова”: деякі автори заперечували його [31], а інші патоморфологи не вважали за можливе виключити з ужитку категорію протокова чи внутрішньопротокова карцинома [13, 14].

Обговорюючи проблему значення внутрішньопротокових проліферативних порушень (дисплазія, атипова дисплазія) як чинників ризику виникнення злоякісних пухлин, а також враховуючи складність діагностики між низькодиференційованою протоковою карциномою in situ та атиповою внутрішньопротоковою гіперплазією, наголошували на необхідності класифікації останньої як „внутрішньо-епітеліальна неоплазія МЗ, протоковий тип” [44]. Такий підхід, на їх думку, забезпечував роз’єднання двох принципових категорій на дві дуже відмінні – рак і нерак з наступним різним підходом до лікування.

Класифікації пухлин МЗС ВООЗ (1974 і 1999 рр.) не включали в себе рак соска, бо варіант хвороби Педжета, а також аденоми соска не спостерігаються у собак на відміну від людини [8]. В той же час, у деяких роботах ці види пухлин розглядали і у собак [10], більш того, зазначали, що аденокарциноми сосків поряд з протоковими, солідними та анапластичними карциномами є найбільш розповсюдженими [2]. Існування запальних карцином у собак визнавали одні [2, 35] та заперечували інші [31, 32]. В останній час все більше ветеринарних фахівців притримується першої думки і викреслюють такі карциноми в окрему нозологічну групу [17, 18, 22, 27].

Деякі автори вважали доцільним групувати злоякісні новоутворення, в основному, за типом клітин, які є джерелом пухлинного росту – епітеліальні, мезенхімальні та змішані пухлини [29]. З цих позицій проста карцинома складається виключно з трансформованих епітеліальних клітин, складна – з пухлинного епітелію та проліферуючих міоепітеліальних клітин, змішані пухлини вміщують трансформовані епітеліальні, міоепітеліальні клітини та мезенхіальні елементи, такі як хрящові, кісткові, жирові [36]. Слід відзначити, що раніше термін „змішані” пухлини МЗС різні автори розуміли по різному, тому статистика розповсюдження їх суттєво відрізнялася [12]. Щодо складних пухлин, то пухлини собак відмінні від пухлин МЗ людини за частотою присутності в них міоепітеліальних клітин [28].

Формування проток, ядерний плейоморфізм і величина мітотичної активності покладені в основу ще одного варіанту класифікації пухлин МЗС. Автори вказували на складність для ветеринарного патолога та клініциста застосування класифікації ВООЗ 1999 року і вважали свою більш наближеною до класифікації пухлин людини [39]. Більш спрощена система, яка включала елементи гістологічних і клінічних ознак, наведена була також іншими дослідниками [21, 25, 36]. За нею, перша стадія характеризується збереженням структури тканини МЗ, включаючи протоки, що свідчить про відсутність інфільтративного росту пухлини; друга – зменшенням кількості проток та інвазією пухлинних клітин у строму, але без інвазії у кровоносні і лімфатичні судини; третя – наявністю інвазивного росту пухлини у судини; четверта – наявністю метастазів. Відмічали, що запальна карцинома МЗС не вкладалася в представлені системи атестації і, в цьому контексті, повинна розглядатися як окрема нозологічна одиниця [36].

Зважаючи на складність будови пухлин МЗС, на певному етапі досліджень була зроблена спроба створення їх імуногістохімічної класифікації. Використовуючи антитіла проти білка S-100 і типових міоепітеліальних маркерів – кератинів (СК), віментину, десміну та α-актину, було з’ясовано, що міоепітеальні клітини є основним компонентом як доброякісних, так і злоякісних змішаних пухлин МЗС. Серед них викреслили 5 типів: непроліферуючі та проліферуючі базальні клітини, веретеноподібні і зірчасті інтестиціальні клітини, а також хрящ. Динаміка реакції клітин на досліджені компоненти дозволила виявити можливий шлях перетворення клітин – від непроліферуючих до хрящових. Міофібробласти виявляли реакцію до віментину та α-актину, клітини сполучної тканини – до віментину, а епітеліальні клітини – обмежену реакцію з антитілами до кератинів. На основі цих даних була запропонована спрощена система, яка включала групу «плейоморфних карцином», в яку не входили плоскоклітинні, слизові i вугроподібні карциноми. Вважали, що такий поділ буде корисним для точної класифікації пухлин МЗС [19].

У зв’язку з тим, що патоморфологи постійно удосконалювали гістологічну діагностику пухлин МЗС, а також з тим, що існувало багато спірних моментів з цього питання та стала, але, мабуть, не абсолютно вірна теза, що пухлини МЗС схожі за гістологічним характером і біологічною поведінкою до пухлин людини [28], у літературі останніх 20-30 років можна натрапити на зовсім різний розподіл пухлин МЗС за гістологічними типами, що були вивчені тими чи іншими дослідниками. Деякі з них брали за основну таку ознаку пухлини як властивість до інфільтрації та визначали її за гістологічною чи цитологічною класифікаціями пухлин МЗ людини ВООЗ [4, 10, 21], наголошуючи також, що вона є більш зрозумілою практикуючому лікарю [25]. Інші застосовували різні класифікації чи неноменклатурні визначення лише для пухлин собак, що подібні до інвазивного протокового раку МЗ людини, беручи до уваги їх схожість за будовою [28]. В літературі можна зустріти такі назви злоякісних пухлин МЗС як тубулярний рак, мозкоподібний, слизоутворюючий, сосочковий.

Зважаючи на певну недосконалість класифікації пухлин МЗС 1999 року та результати сучасних методів досліджень, деякі автори в останній час відходять від запропонованої ВООЗ класифікації, доповнюють її і наводять перелік нових варіантів злоякісних пухлин: базальноклітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома, базально-плоскоклітинна карцинома [42]; карцинома у доброякісній змішаній пухлині [40]; карцинома з жировою метаплазією [23]; карцинома з ліпідними та амілоїдними відкладеннями [45]; меланома МЗ [46]; секреторна карцинома [15].

Застосування різних класифікацій та неноменклатурних понять дуже ускладнює співставлення результатів та їх аналіз. Останній щодо частоти реєстрації різних типів новоутворень МЗС, зважаючи на викладене вище, засвідчує, що багато хто з авторів наводили лише приблизну гістологічну характеристику, не завжди притримуючись класифікацій ВООЗ та їх термінології, подекуди змішуючи їх. Так, у ранніх роботах наголошували, що серед злоякісних пухлин найчастіше виявляються карциноми та змішані пухлини (адренохондрокарциноми, фіброхондрокарциноми), а серед доброякісних – аденоми, фіброми, папіломи [7]. В інших роботах зазначали, що найбільш часто діагностують у собак „аденоми та аденокарциноми” МЗ [5], або „аденокарциноми різного ступеню зрілості та внутрішньопротоковий рак з розвитком папілярних і солідних структур” [9]. Результати деяких досліджень засвідчують більшу частку серед пухлин МЗ, що були досліджені, фіброаденокарцином і кістоаденом [6]. Ряд авторів, поряд з поділом пухлин МЗС на доброякісні та злоякісні, у подальшому обмежувалися лише загальним їх групуванням: рак (23-42 %), саркома (14-39 %), змішані [1, 11, 12]. Останні у собак складають, за різними даними, від 9 % [9] до 50-60 % [11, 12]. За результатами, що одержані при застосуванні класифікації 1999 року, приблизно 60 % злоякісних пухлин – прості карциноми, третина – складні карциноми, тобто біля 90 % це карциноми [2].

Зважаючи на недостатню ще адекватність комплексу принципів, що повинен бути підгрунтям класифікації пухлин МЗС, пошук критерієв, які б дали можливість найбільш точно описати пухлину МЗС, продовжується. Результатом такого пошуку є нова гістологічна класифікація пухлин МЗС, яка опублікована у 2011 році і яку все ширше застосовують в сучасних дослідженнях [22].

Новітня класифікація пухлин молочних залоз собак (2011 р.):

Примітки:

1. – епітеліальний компонент є злоякісним, міоепітеліальний − доброякісним;
2. – епітеліальний і міоепітеліальний компоненти є злоякісними;
3. – епітеліальний компонент злоякісний; міоепітеліальний і мезенхімальний (хрящ чи кістка) компоненти − доброякісні;
4. – злоякісний аналог протокової аденоми;
5. – злоякісний аналог внутрішньо-протокової папілярної аденоми;
6. – протокова папілома;
7. – базальна аденома;
8. – наявність кератогіалінових гранул;
9. – аденоміоепітеліома;
10. – аденоз;
11. – лактуюча;
12. – внутрішньо часточковий фіброз сполучної тканини;
13. – одібна хворобі Педжета у жінок.

Деякі типи новоутворень включені в нову систему класифікації в якості окремих нозологій. Це стосується, зокрема, криброзної карциноми і вугреподібної, які раніше входили до групи карцином in situ. Інші були перекваліфіковані з доброякісних варіантів у злоякісні, наприклад, рак проток, злоякісний аналог протокової аденоми, яка раніше була класифікована як базальна аденома, чи внутрішньопротоковий папілярний рак, злоякісний аналог внутрішньопротокової папілярної аденоми, яка раніше класифікувалася як протокова папілома. Деякі типи пухлин, що були описані нещодавно і ідентифіковані за допомогою імуногістохімічного визначення маркерів епітеліальних (СК 7, 8, 18, 19) і базальних/міоепітеліальних клітин (СК 5, 6, 14, 17, білок p63, який є гомологом р53, а також білки, що приймають участь у хондрогенезі – актин гладеньких м’язів, кальпонін, віментин), також включені в класифікацію – це мікропапілярна карцинома і злоякісна міоепітеліома.

Нова система передбачає, що обидва компоненти двошарового епітелію МЗС мають самостійний потенціал для формування пухлинних уражень, і може бути корисною для діагностики пухлин МЗС на основі їх гістології та клітинного походження.

В останні роки класифікації карцином МЗ собак, які спираються на клітинну морфологію, клінічну стадію захворювання і імуногістохімічний аналіз, доповнена також молекулярною класифікацією, що базується на характеристиці профілю експресії певних генів. Отримані дані підтверджують різницю у фенотипі пухлин і забезпечують нові знання про біологію раку МЗ, зокрема пухлин МЗС. Застосування молекулярної класифікації дозволить, на думку авторів, ідентифікувати пацієнтів, яким показана та чи інша адекватна, індивідуально підібрана терапія [20, 47]. Приймаючи до уваги присутність чи відсутність експресії рецепторів до естрогенів (ЕР) і рецептора епідермального фактору росту 2 (HER2), карциноми МЗС розділяють на ЕР-позитивні, ЕР-негативні, HER2-позитивні і HER2-негативні [20, 41]. Різний генетичний профіль ЕР-позитивних пухлин дозволив на першому етапі окреслити дві підгрупи – А і В. До групи А ввійшли ЕР-позитивні/HER2-негативні пухлини МЗС, а до групи В – ЕР-позитивні/HER2-позитивні. ЕР-негативні пухлини формують також дві групи – базальну, в яку входять ЕР-негативні/HER2-негативні, та ще одну – ЕР-негативні/HER2-позитивні. Для пухлин групи А характерні низька швидкість проліферації, тоді як для пухлин базальної групи – висока швидкість проліферації, а також експресія базальних маркерів – СК, р63 і Р-кадхеріну (кальцій-зв’язуючий трансмембранний глікопротеїн, що відповідає за міжклітинну взаємодію). Для пухлин базальної групи відмічений менший термін безрецидивного та повного терміну післяопераційного життя [20].

Інші автори зазначають, що в одну групу входять пухлини, в яких присутня експресія рецепторів до естрогенів і прогестерону (ПР) – ЕР- і ПР-позитивні пухлини, які експресують СК 7, 8, 18, 19; в другу – ЕР- і ПР-негативні пухлини, які експресують такі базальні маркери як СК 5, 6, 14, 17, кальпонін, віментин і p63; в третю – пухлини з надекспресією рецептора HER2 (HER2-позитивні) [34, 37, 38]. Пухлини цих підгруп суттєво відрізняються за клінічними характеристиками, найгірший прогноз реєструють для пухлин базально-подібного фенотипу, виникнення яких пов’язують із стволовими клітинами-попередниками [30, 38].

Впровадження цієї класифікації потребує додаткових досліджень. Так, в одному з таких серед 241 пухлини 45 були віднесені до типу потрійно негативних – негативні щодо експрессії ЕР, ПР і HER-2. Фенотип таких пухлин асоціювався з несприятливим прогнозом. Експресія СК 14, 5/6, а також рецептора епідермального фактору росту (EGFR), але не p63 в цих пухлинах була пов’язана з клініко-патологічними параметрами. Більшість з таких пухлин були віднесені до базального типу, враховуючи, що у 75 % з них відмічена експресія 2-х і більше базальних маркерів. Імунофенотип решти був змінним, тому автори вважають, що подальші дослідження повинні з’ясувати критерії, за якими їх можна відрізнити [26].

Молекулярна класифікація пухлин МЗ людини включає принаймі 5 підтипів раку. Адаптована до злоякісних пухлин МЗС вона виглядає наступним чином:

Слід зазначити, що при діагностиці пухлин дослідники використовують різні базальні маркери і встановлюють різні критерії для їх визначення, що відбивається на розходженні результатів. Крім того, цей молекулярно-імуногістохімічний підхід до класифікації, який був створений для пухлин МЗ людини, не спроможний розрізнити експресію епітеліальних і міоепітеліальних компонентів. Не виключено, що у собак, в яких міоепітеліальна проліферація є частиною пухлинного процесу, це може впливати на рівень експресії базальних маркерів, що не дозволяє ідентифікувати пухлини, які є аналогами пухлин МЗ людини [43].

Відмічаючи високу молекулярну гетерогенність пухлин МЗС, деякі автори акцентують, що не має різниці в частоті молекулярних підтипів пухлин між простими, складними та змішаними карциномами МЗС. Стадійність хвороби, яку визначають на основі системи TNM, та гістологічна градація злоякісності, яку атестують за кількістю фігур мітозу, їх атипових форм, за атипією клітин, ступенем їх диференціювання та за станом проток [31], мають високу незалежну асоціацію з терміном виживаності сук, тоді як молекулярні підгрупи не виявляють такої. Отже, акцентують автори, потрібна обережність при застосуванні молекулярної класифікації, бо найбільш вагомими прогностичними чинниками, на їх думку, є все ж інвазія та метастазування [41, 43].

Підсумовуючи, слід сказати, що наші знання про пато- і гістогенез пухлин МЗС за 40 років, що минули з часу прийняття першої міжнародної класифікації, суттєво збагатилися. Але система розподілу новоутворень МЗС, особливо злоякісних, на певні гістологічні чи молекулярні категорії поряд з осмисленням клінічних результатів щодо окремих нозологічних одиниць все ще потребує додаткових досліджень, в яких будуть визначені єдині і точні критерії для класифікації цих пухлин.

1. Баранов С.В. Диагностика опухолей у собак // Ветеринария. – 1991. – № – С. 66-68.
2. Горман Н. Молочные железы // Онкологические заболевания мелких домашних животных / Под ред. R.Wight: Пер. с анг. – М.: Аквариум, 2003. – С. 190-194.
3. Забежинский М.А., Суховольский О.К., Анисимов В.Н., Пономарьков В.И., RattoA., CapurroC., Rossi H. Спонтанные опухоли домашних животных // Вопр. онкол. – 1993. – 39, № 7-12. – С. 259-268.
4. Космачева Е.П. Пролиферативные заболевания молочной железы собак // Ветеринарный консультант. – 2003. – № 9-10. – С. 29-30.
5. Лейкозы и злокачественные опухоли животных / Под ред. В.П. Шишкова и Л.Г. Бурбы. – М.: Колос, 1977. – С. 319-331.
6. Мисак А.Р., Шекель В.Ф., Завірюха В.Ш. Морфологія окремих пухлин великої рогатої худоби та собак // Науковий вісник Львівської націон. академії вет. мед. ім. С.З. Гжицького. – 2004. – 6, № 1, ч. 1. – С. 56-59.
7. Орлова Л.В., Терехов П.Ф. Статистические данные опухолевых заболеваний у собак в Москве (1962-1966 гг.) // Вопр. онкол. – 1969. – № – С. 91-95.
8. Патоморфологическая диагностика опухолей человека: Руководство в 2-х томах. Т. 2 / Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С.Саркисова. – 4-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1993. – С. 162-197.
9. Пономарьков В.И., Осипов Н.Е. Анализ спонтанных опухолей молочных желез у собак // Вопр. онкол. – 1972. – № 10. – С. 67-72.
10. Пухлини дрібних свійських тварин: клініка, діагностика, лікування / За ред. В.Ф. Чехуна, А.Й. Мазуркевича. – К.: ДІА, 2001. – 164 с.
11. Тарасов С.А. Злокачественные опухоли у собак // Ветеринария. – 1980. – № 1. – С. 55-57.
12. Терехов П. Ф. Ветеринарная клиническая онкология – М.: Колос, 1983. – 208 с.
13. Benjamin S. Book review. Misdorp W., Else R., Hellmen E., Lipscomb T. Histological сlassification of mammary tumors of the dog and cat // Vet. Pathol. – 2001. – 38, № 6. – P. 733.
14. Benjamin S., Lee A., Saunders W. Classification and behavior of canine mammary epithelial neoplasm based on life-span observations in beagles // Vet. Pathol. – 1999. – 36, № 5. – P. 423-436.
15. Cassali G., Gobbi H., Gartner F., Schmitt F. Secretory carcinoma of the canine mammary gland // Vet. – 1999. – 36, N 6. – P. 601-603.
16. Cassali G., Lavalle G., DeNardietal A. Consensus for the diagnosis, prognosis and treatment of canine mammary tumors // J. Vet. Pathol. 2011. – 4, N 2. – P. 153–180.
17. Clemente M, Perez-Alenza M., Illera J., Pena L. Histological, immunohistological, and ultrastructural description of vasculogenic mimicry in canine mammary cancer // Vet. – 2010. – 47, N 2. – P. 265-274.
18. de M Souza C., Toledo-Piza E., Amorin R. et al. Inflammatory mammary carcinoma in 12 dogs: clinical features, cyclooxygenase-2 expression, and response to piroxicam treatment // Can. Vet. – 2009. – 50, N 5. – P. 506-510.
19. Destexhe E., Lespagnard L., Degeyter M. et al. Immunohistochemical identification of myoepitelial and connective tissue cells in canine mammary tumors // Vet. Pathol. – 1993. – 30, N 2. – P. 146-154.
20. Gama A., Alves A., Schmitt F. Identification of molecular phenotypes in canine mammary carcinomas with clinical implications: application of the human classification // – 2008. – 453, N 2. – P. 123-132.
21. Gilbertson S., Kurzman I., Zachrau R. et Canine mammary epithelial neoplasms: biological implications of morphologic characteristics assessed in 232 dogs // Vet.Pathol. – 1983. – 20. – P. 127-142.
22. Goldschmidt, Pena L., Rasotto R., Zappulli V. Classification and grading of canine mammary tumors // Vet. Pathol. – 2011. – 48, N 1. – P. 117-131.
23. Grandi F., Salgado B., Rocha R. et al. Mammary tumors with sebaceous differentiation in dogs // Vet. Pathol. – 2011. – 48, N 5. – P. 1002-1003.
24. International histological classification of tumors of domestic animals // Bull. Word health organization, Geneve. – – Vol. 50, № 1-2. – P. 111-133.
25. Karayannopoulou M., Kaldrymidou E., Constantinidis T. et al. Histological grading and prognosis in dogs with mammary carcinomas: application of a human grading method // Comp. Pathol. – 2005. – 133. – P. 246-252.
26. Kim N., Lim H., Im K. et al. Identification of triple-negative and basal-like canine mammary carcinomas using four basal markers // J. Comp. Pathol. – 2013. – 148, N 4. – P. 298-306.
27. Marconato L., Romanelli G., Stefanello D. Prognostic factors for dogs with mammary inflammatory carcinoma: 43 cases (2003–2008) // J. Am. Vet. Assoc. – 2009. – 235. – P. 967–972.
28. Martin de lasMulas J., Reymundo C. Animal models of human breast carcinoma: canine and feline neoplasms // Rev. Oncologia. – 2000. – 2, N 6. – P. 274-281.
29. Matl J. Analysis of mammary gland tumors in dogs in the South Bohemian Region // Vet. Med. (Praha). – 1990. – 35, N 9. – P. 561-568.
30. Melchor L., Benıtez J. An integrative hypothes is about the origin and development of sporadic and familiar breast cancer subtypes // Carcinogenesis. – 2008. – 29. – P. 1475–1482.
31. Misdorp W. Tumors of the mammary gland // Tumor in domestic animals / Ed. D. Meuten – Iowa State Press, 2002, ed. 4. – P. 575-612.
32. Misdorp W., Else R., Hellmen E., Lipscomb T. Histological Classification of mammary tumors of the dog and cat / 2^nd series, v. Vll. – Armed Forces Inst. Pathol. in cooperation with Amer. Registry of Pathol. and World Health Organization Collaborating Center for World Reference on Compar. Oncol., Washington, DC, 1999. – 58p.
33. Monlux A., Roszel J., MacVean D., Palmer T. Classification of epithelial canine mammary tumors in a defined population // Vet. Pathol. – 1977. – 14. – P. 194–217.
34. Nielsen T., Hsu F., Jensen K. et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basallike subtype of invasive breast carcinoma Clin. Cancer Res. – 2004. – 10. – P. 5367–5374.
35. Pena L., Perez-Alenza M.., Rodriguez-Bertos A., Nieto A. Canine inflammatory mammary carcinoma: histopathology, immunohistochemistry and clinical implications of 21 cases // Breast Cancer Res. Treat. – 2003. – 78, N 2. – P. 141-148.
36. Polton G. Mammary tumours // Irish. Vet. J. – 2009. – 62, N 1. – P. 50-56.
37. Rakha E., Reis-Filho J., Ellis I. Basal-like breast cancer: a critical review // J. Clin. Oncol. – 2008. – 26. – P. 2568–2581.
38. Reis-Filho J., Tutt A. Triple negative tumours: a critical review // Histopathology. – 2008. – 52. – P. 108–118.
39. Rezaie А., Tavasoli А., Bahonar А., Mehrazma М. Grading in canine mammary gland carcinoma // Biol. Sci. – 2009. – 9, N 4. – P. 333-338.
40. Ribeiro G., Bertagnolli A., Rocha R., Cassali G. Morphological aspects and immunophenotypic profiles of mammary carcinomas inbenign-mixed tumors of female dogs // Vet. Med. Int. – 2012. – 2012. – P. 432763.
41. Sassi F. Benazzi C. Castellani G. Sarli G. Molecular-based tumour subtypes of canine mammary carcinomas assessed by immunohistochemistry // BMC Vet. Res. – 2010. – 6. – P.
42. Shin S., Kim T., Youm S. et al. Basosquamous carcinoma with systemic metastasis in a miniature Pinscher // Jpn. J. Vet. Res. – 2011. – 59, N 4. – P. 173-179.
43. Sorenmo K., Rasotto R., Zappulli V., Goldschmid M. Development, anatomy, histology, lymphatic drainage, clinical features, and cell differentiation markers of canine mammary gland neoplasms // Vet. Phatol. – 2011. – 48, N 1. – P. 85-97.
44. Tavassoli F. Ductal carcinoma in situ: introduction of the concept of ductal intraepithelial neoplasia // Mod. Pathol. – 1998. – 11, N 2. – P. 140-154.
45. Tei M., Uchida K., Chambers J. et al. Mammary lipid-rich carcinoma with extensive amyloid deposition in a dog // J. Vet. Med. Sci. – 2012. – 74, N 6. – P. 809-811.
46. Yang H., Lee E., Kim A. et al. Angiotropic metastatic malignant melanoma in a canine mammary gland // Lab. Anim. Res. – 2011. – 27, N 4. –P. 353-356.
47. Zepeda-Castilla E., Recinos-Money E., Cullar-Hubbe M. et al. Molecular classification of breast cancer // Cir. – 2008. – 76, N 1. – P. 87-93.

Стаття опублікована у журналі “Мир ветеринарии” за 2014 рік (№ 2. С. 54-59)