Microsvit

Життя у мікроскопі …

Стадії канцерогенезу

жовтня 21, 2014

Формування злоякісної пухлини не є одноразовою подією, це ланцюг послідовних взаємопов’язаних подій, кожна з яких обумовлена дією певних факторів, як зовнішніх так і внутрішніх. На даний час в канцерогенезі розрізняють три стадії, які можуть накладатись одна на іншу. Перша стадія називається ініціація, а фактори, що її викликають, ініціаторами. Другу стадію називають промоцією, а відповідні агенти – промоторами. Третю стадію – формування злоякісної пухлини із всіма властивими їй ознаками – називають прогресією. Протягом кожної стадії діють відповідні етіологічні фактори, кожна з цих стадій відрізняється специфічними морфологічними проявами та характеризуються особливими змінами у геномі.

Ініціація – це швидкі, незворотні, спадкові зміни генотипу нормальної соматичної клітини, що відбуваються при дії нелетальної дози канцерогену (ініціатора). Канцероген не є специфічним мутагеном, тобто взаємодіє з ДНК різних генів, але тільки активація онкогенів та/або інактивація генів-супресорів можуть ініціювати подальше перетворення нормальної клітини у пухлинну. Слід зазначити, що не всі мутації призводять до ініціації, так як пошкоджені ДНК можуть бути відновлені. Але в той же час одноразовий вплив канцерогену може запустити канцерогенез. В результаті ініціації з’являється трансформована клітина із спадково закріпленими властивостями, що відрізняють її від нормальної за рядом ознак, а саме за соціальною поведінкою та біохімічними властивостями. Соціальна поведінка клітини – це взаємовідношення клітини з матриксом, на якому вона росте, та з іншими клітинами. Особливості соціальної поведінки трансформованих клітин пов’язані з порушенням їх морфології та руху. Трансформовані клітини можуть продукувати фактори росту, які стимулюють їх власне розмноження. В трансформованих клітинах посилюється транспорт цукрів, анаеробний гліколіз, змінюється склад поверхневих глікопротеїдів та ліпідів. Важливою властивістю таких клітин є їх безсмертя. Але трансформовані клітини залишаються не активними до проліферації, вони не проявляють такі ознаки злоякісності як інвазійний ріст та метастазування. Для виникнення саме злоякісної клітини необхідні додаткові стимули (промотори), що і відбувається у наступній стадії канцерогенезу. Вважається, що на етапі ініціації процес може зупинитись та далі не розвиватись.

Промоція – стимуляція проліферації ініційованих (трансформованих) клітин та закріплення існуючих мутацій в наступних поколіннях. Між іншим, за рахунок того, що розмноження клітин відбувається швидко, вірогідність пошкодження генів різко збільшується, тому створена популяція клітин може швидко накопичувати велику кількість нових мутацій, з яких виникають свої злоякісні варіанти. Фактори та речовини, що стимулюють розмноження ініційованих клітин, називають промоторами або мітогенами. Більшість промоторів мають слабкі канцерогенні властивості або взагалі їх не проявляють. В якості промоторів можуть виступати як екзогенні (лікарські препарати, поварена сіль тощо) так і ендогенні сполуки (гормони, жовчні кислоти, тощо). Промотори у високих дозах та при тривалому впливу можуть діяти як ініціатори. Ефект канцерогенів-мутагенів називають ініціюючий, а промоторів – активуючий. Ініціюючий ефект незворотній та пов’язаний з мутаціями ДНК. Активуючий ефект зворотній. На відміну від ініціації при припинені дії промотора можливий зворотній розвиток канцерогенезу. Для появи пухлини необхідна довготривала та безперервна дія промоторів в певній послідовності: спочатку ініціюючий факторів, потім вже промоторів. Якщо промотор діє до ініціації або, коли пауза між дією ініціатора та промотора велика, пухлина не виникає. Кінцевим результатом стадії промоції є завершення процесу малігнізації та набуття клітиною основних ознак злоякісного фенотипу та формування первинного пухлинного вузла. Вважають, що на цьому етапі пухлина не спроможна до інфільтрації та метастазуванню.

Необхідно зазначити, що терміни ініціація та промоція мають узагальнений характер. Кожна з вказаних стадій включає чисельні каскади різних молекулярних процесів.

Прогресія – виникнення додаткових змін у структурі генома, що призводять до появі пухлини, яку ми виявляємо морфологічно, та, яка має властивості інвазійного росту та метастазування. Вчення о прогресії пухлин сформував I Foulds у 1976 році. Він показав, що по ходу росту неопластичні клітини з одного боку стають автономними від організму, з іншого – знаходяться під постійним тиском різних факторів відбору, тобто еволюціонують подібно одноклітинному організму. Як наслідок, всі наступні субклони відрізняються від первинного клону по морфофункціональним ознакам, в перш за все, за адаптативними властивостями. Крім того нові субклони конкурують між собою. Процес виникнення та розвиток структурнофункціональних відмінностей в ході поділу клона на субклони називається дивергенцією пухлинних клітин. Час формування таких мутантних субклонів для різних пухлин різний.

Пухлинна прогресія Таким чином, якщо на початку прогресії кажуть про моноклональність (розвиток пухлини з одного клону/клітини), то на пізніх стадіях прогресії відмічають поліклональність (розвиток пухлини з декількох різних субклонів). Саме тому, на час клінічного виявлення пухлини, вона буде гетерогенною не лише за гістологічною будовою, але і за своїми властивостями. Злоякісні клітини однієї пухлини відрізняються за метастатичним потенціалом, радіорезистентністю, чутливістю до протипухлинних препаратів тощо. Відповідно прогресія визначає не тільки перебіг, але є прогноз захворювання.

Ваша електронна адреса не буде опублікованна. Обов’язкові поля позначені *

*