Microsvit

Життя у мікроскопі …

Гени-супресори та мутаторні гени

вересня 20, 2014

До генетичних структурних компонентів клітини, що залучені до канцерогенезу, відносяться протоонкогени, гени-супресори та мутаторні гени.

Гени-супресори (антионкогени, рецесивні пухлинні гени, пухлинні супресори) – клас онкоасоційованих генів, втрата або зменшення активності яких призводить до розвитку пухлин. В незмінених клітинах гени-супресори подавляють поділ клітин та стимулюють їх диференціювання. Мутації в таких генах призводять до зниження їх активності, втрати контроля над процесами проліферації і, як наслідок, – розвитку раку. На відміну від онкогенів зміни генів-супресорів мають рецесивний характер та для пухлинної трансформації необхідна інактивація обох генних алелей («рецесивні ракові гени»). Ця особливість була сформульована А. Кнудсоном у гіпотезі «двох ударів». Вчений пояснював той факт, що ідентичні за фенотипом пухлини мають то спорадичну то спадкову природу. У випадку спадковості організм при народжені вже має мутацію в одній алелі певного гена, при цьому цей мутантний ген є в усіх соматичних клітинах. При виникненні набутої мутації (другий удар) відбувається втрата другої алелі гена, що і призводить до розвитку пухлини. В спорадичних випадках розвиток пухлини викликають дві набуті мутації у двох алелях одного гена. Такий зв’язок із спадковими формами пухлин та необхідність втрати обох алелей одного гена стали використовувати в якості критерію при пошуку та ідентифікації пухлинний супресорів. До групи пухлинних супресорів, що інактивуються по двохударному механізму відносяться гени Rb (мутація якого призводить до розвитку ретинобластоми), WT1 (інактивація якого викликає схильність до розвитку нефробластоми), NF1 та NF2 (гени нейрофіброматоза), DCC (інактивується при раку товстої кишки).

Але, один з головних представників антионкогенів є ген-супресор р53, який в нормі у кожній клітині розпізнає та виправляє помилки, що виникають в ході реплікації ДНК. Різний стрес та внутрішньоклітинні порушення активують ген р53, внаслідок чого його білок р53 зупиняє розмноження аномальних клітин або запускає програму апоптозу (їх загибелі). Таким чином, зупиняється накопичення генетично дефектних клітин. Ген р53 називають «молекулярним поліцейським» або «стражем генома». У людини цей ген знаходить у 17 хромосомі, у мишей – в 11, у щурів – в 10, у собак – в 5, у свині – в 12.

Мутація гена р53 є найбільш частим генетичним порушенням, вона виявляється у 60% пухлин. Наявність в пухлині мутантного гена р53 визначає гірший прогноз для хворих у порівнянні з тими, у кого мутантний білок не виявляється. Це пов’язано з тим, що клітини в яких інактивований р53 більш стійкі до променевої та хіміотерапії.

Мутаторні гени – гени, що спеціалізовані на виявлені пошкоджень ДНК та відновленню її нормальної структури (гени репарації ДНК). Інактивація мутаторних генів призводить до порушення репарації ДНК, як наслідок в клітині накопичується велика кількість мутацій, що збільшує вірогідність розмноження клітин з різними генетичними порушеннями. Така генетична нестабільність збільшує кількість генетичних змін (генних мутацій, хромосомних транслокацій тощо), на фоні яких і виникає рак. До цієї групи відносяться BRCA1, BRCA2 (пов’язані із спадковими форма рака молочної залози), MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 (пов’язані із синдромом Лінча, ознаками якого є виникнення рака товстої кишки та/або пухлин яєчника), XPA (пов’язаний із виникненням пігментної ксеродерми).

Ваша електронна адреса не буде опублікованна. Обов’язкові поля позначені *

*