Microsvit

Життя у мікроскопі …

Традиційна та перспективна тактика лікування пухлин молочних

лютого 23, 2013

 Розуміння біологічних чинників розвитку хвороби є безумовним підґрунтям для розробки методів лікування, зокрема лікування пухлин молочних залоз (МЗ) сук. При визначенні її тактики необхідно враховувати форму і стадію хвороби, стан пацієнта та відношення до лікування його власника, ефективність терапії, її ризики та прогноз. Хоча значна кількість досліджень була проведена та проводиться щодо встановлення ефективності та можливого впровадження у практику хіміо- чи променевої терапії, а також застосування імунопрепаратів, хірургічний метод на сьогодні залишається основним і радикальним у лікуванні собак з пухлинами МЗ. Він припускає індивідуальний підхід, який пов’язаний з особливостями локалізації, гістологічної характеристики, розмірів і розповсюдження пухлин, їх фіксації до шкіри та інших тканин, стану регіонарних лімфатичних вузлів, віку тварини тощо. Виникнення у тварин множинних пухлин, що обумовлене мультицентричним характером захворювання, часто потребує одночасного їх видалення [1].

Підкреслюють, що при видаленні пухлини необхідно видаляти також адекватну кількість позапухлинної тканини, об’єм якої залежить від розміру та локалізації пухлини. Об’єм оперативного втручання і дотепер є предметом дискусії, бо видалення великої кількості тканини у разі, коли пухлина виявиться доброякісною, є небажаним, проте обмежений характер операції злоякісної пухлини – це ризик швидкого розвитку рецидиву. Вважають, що залежно від анатомічного розташування пухлини операційний край повинен бути розташований на 1-2 см від краю пухлини [1, 7, 29]. Це цілком відповідає загальноприйнятим принципам абластики.

Не зупиняючись на техніці проведення оперативного втручання на МЗ з приводу їх пухлин, опис її детально викладений у багатьох сучасних посібниках. Зазначимо лише, що основними для сук є наступні види оперативного втручання:

Лампектомія (нодулектомія) – видалення маленької пухлини (до 0,5 см) з невеликою кількістю позапухлинної тканини. Зазвичай ця операція може виглядати як біопсія.

Проста мастектомія – видалення одної МЗ разом з пухлиною. Ця процедура проводиться при підтвердженні доброякісного характеру новоутворення.

Часткова чи реґіонарна мастектомія – залози, у зв’язку з особливостями поєднання їх венами та лімфатичними каналами, видаляють в наступному порядку:

• пухлина в першій залозі – видаляють першу та другу;

• пухлина в другій – видаляють першу, другу і третю;

• пухлина в третій – видаляють першу, другу і третю, частіше усі п’ять;

• пухлина в четвертій чи п’ятій – видаляють четверту та п’яту.

Радикальна однобічна мастектомія – видалення однієї з ліній МЗ. Операція рекомендована при пухлинах, які локалізуються у декількох чи усіх МЗ. З технічної точки зору, це проста операція, яка заключається у видаленні усієї тканини, що уражена, через один розріз, а не у серії окремих мастектомій.

Двобічна мастектомія – видалення обох ліній МЗ при множинних пухлинах з обох сторін. Проводиться операція у два етапи, одночасне видалення не рекомендується через труднощі у закритті хірургічної рани. Спочатку видаляють більш уражену лінію, а через 3-4 тижня – другу.

В останньому випадку часто з профілактичною метою видаляють і пахвинні лімфовузли [7], їх видаляють також у випадку, коли вони збільшені чи якщо при цитологічному дослідженні доведена присутність в них метастазів. Ряд авторів наголошують, що лімфовузли потрібно видаляти при будь-якій за об’ємом і характером операції. Так, при локалізації пухлини в перших двох парах МЗ можливе видалення пахвових лімфовузлів, при локалізації пухлини в четвертій і п’ятій парах – пахвинних. Ураження пухлиною третьої пари МЗ, які мають змішаний лімфовідтік, диктує необхідність видалення пахвових і пахвинних лімфовузлів разом з жировою клітковиною, яка містить ці лімфовузли [2]. При необхідності видалення поверхневих лімфовузлів це роблять одночасно з видаленням п’ятої залози, тому що вони локалізуються поряд з нею у жировій тканині [1].

При залученні у патологічний процес м‘язів чи фасцій їх необхідно видалити під час операції, який би хірургічний метод не використовувався [1]. Наголошують, що в цьому випадку слід пам’ятати про принципи «футлярності» і «блочності» [2].

Деякі автори стверджують, що двобічна мастектомія є агресивною хірургічною процедурою з великою вірогідністю розвитку післяопераційних ускладнень, і тому пропонують проводити після видалення першої (перших) пухлин постійний контроль щодо виникнення пухлинних утворень в інших МЗ у суки та проведення у разі необхідності повторних мастектомій. Обгрунтовують таку тактику тим, що не має вірогідних даних, що наступні пухлини у собаки обов’язково будуть злоякісними [29]. В той же час дані, отримані при дослідженні ризику можливого рецидиву захворювання, свідчать, що у 60 % собак, які перенесли однобічну мастектомію з приводу пухлин МЗ, впродовж одного року після операції виникає нова і саме з тієї ж сторони тіла, де була перша, видалена пухлина. Відмічена пряма кореляція між типом пухлин (злоякісна чи доброякісна), але відсутній будь-який зв’язок між гістологічним типом пухлин і часом виникнення другої. Автори звертають увагу на необхідність зважати на цей факт при вирішенні тактики першого оперативного втручання на МЗ у собак [41].

Дехто вважає за необхідне застосування і паліативних хірургічних втручань з метою зменшення страждань тварини у запущених випадках хвороби. Так, якщо, враховуючи стадію і характер хвороби, радикальна операція є недоцільною, проводять обмежене видалення пухлинного осередку в МЗ, що не ставить за мету досягнення виліковності пацієнта, проте позбавляє його постійного травмування великої пухлини, крововтрат, вогнища інтоксикації тощо [2].

Основними додатковими методами лікування метастатичних пухлин МЗ у собак є хіміо- і променева терапія, крім того, все більше уваги приділяють гормональній, імуно- і генній терапії.

Хіміотерапія

Зазвичай хіміотерапія не є ефективним методом лікування собак, хоча застосування її може бути, до певної міри, корисним щодо полегшення стану тварини з пухлинами, при яких оперативне втручання не показане (низькодиференційовані анапластичні карциноми), а також для попередження рецидивів та можливого подальшого метастазування пухлини.

І хоча хіміотерапію призначають собакам нечасто, досліджений вплив цілої низки препаратів – доксорубіцину, ідарубіцину, епірубіцину, циклофосфану (цитоксану), адріаміцину, мелфалану, цисплатини, карбоплатини, 5-фторурацилу, мітоксантрону, вінкристину, вінбластину [1, 14, 26].

У дослідах на мишах з імунодефіцитом, яким підшкірно була трансплантована солідна карцинома МЗ собаки, визначали можливу ефективність застосування ряду хіміопрепаратів. При порівнянні мінімальної дози, яка мала позитивний ефект у мишей, і дози, яка застосовується у клінічній практиці для лікування собак з пухлинами МЗ, встановили, що цисплатина і 5-фторурацил є одними з найбільш перспективних хіміотерапевтичних комбінацій. Інші препарати (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, вінбластин) мали значно нижчі показники [54]. В експерименті і при доклінічних дослідженнях було показано, що застосування високих доз кальцітріолу у комбінації з цисплатиною є перспективним для лікування собак з пухлинами МЗ [31].

На цей час не має вірогідних доказів суттєвої переваги жодного з хіміотерапевтичних протоколів (можливо, через відсутність масштабних, добре контрольованих випробувань), проте, деякі вважають, все ж, що кращим є адриаміцин, хоча комбінація його з іншими препаратами не дає адитивного ефекту [1]. Стандартна схема включає адриаміцин (30 мг/м2 поверхні тіла, в/в, кожні три тижні) та цитоксан (циклофосфан) (200-250 мг/м2, в/в, впродовж 8 тижнів чи на 3-6 день кожного 21-денного циклу). Застосовують також 5-фторурацил (150 мг/м2, в/в, курсами по 3 тижні підряд) [1, 2].

Протокол іншої схеми хіміотерапії описує застосування комбінації 5-фторурацилу (150 мг/м2) і в той же день циклофосфаміду (100 мг/м2, в/в, кожний тиждень впродовж 4 послідовних тижнів). Хіміотерапію починають через тиждень після оперативного втручання. Спостерігаються певні зміни гематологічних та біохімічних показників, особливо звертають увагу на підвищення концентрації креатиніну. Подібна схема виявилася позитивною щодо терміну загального і безрецидивного виживання собак [14].

В останній час ветлікарі все частіше звертаються до мітоксантрону як препарату першого вибору, а потім до адриаміцину чи карбоплатини, що запобігає розповсюдженню пухлинних клітин, зокрема до легень. При лікуванні анапластичної карциноми певних позитивних результатів досягли лише при використанні цисплатини [1]. В той же час в експериментах in vitro не виявлено різниці у чутливості клітин різних пухлин – аденокарцином, солідних карцином, змішаних злоякісних пухлин – до доксорубіцину, цисплатини та карбоплатини [36].

Зазначають, що комбінована хіміотерапія має ряд беззаперечних переваг перед монотерапією, бо комбінацію складають препарати з різним механізмом дії, що посилює їхній протипухлинний ефект і знижує ризик виникнення хіміорезистентності. В той же час застерігають, що застосування препаратів, які мають різні токсичні ефекти, може призвести до більш широкого спектру ускладнень, ніж монотерапія. На цей час на практиці застосовують також і такі схеми (дози та тривалість лікування наведені, наприклад, у [2]): доксорубіцин + циклофосфан; доксорубіцин + циклофосфан + вінкристин; доксорубіцин + цик-лофосфан + 5-фторурацил; адріаміцин + циклофосфан + 5-фторурацил; циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил.

Беручи до уваги обмеженість можливостей ветеринарії в терапії злоякісних пухлин МЗ собак та незадовільний прогноз для них у більшості випадків, проводили і проводять експериментальні та клінічні дослідження по ідентифікації і визначенню ефективності інших сполук і агентів для їхнього лікування. Так, при дослідженні ефекту гемцітабину (гемзару) показано, що застосування препарату після оперативного втручання не змінювало ризик рецидиву чи виникнення метастазів, а також термін виживання собак у порівнянні з тваринами, які отримали лише хірургічне лікування. В той же час кількість курсів застосування препарату (800 мг/м2, в/в, щотижнево) позитивно корелювало з тривалістю життя собак після операції. Незважаючи на відсутність побічних ефектів гемцітабину, автори не рекомендують його для хіміотерапії агресивних пухлин МЗ собак [21].

В останні роки застосування до оперативного втручання нового для ветеринарії препарату – паклітакселя (речовини з родини таксанів, які продукуються деякими сапрофітними грибками, що живуть в корі тису) – виявило позитивні перспективні результати [33], проте на сьогодні цей препарат мало доступний для лікування злоякісних пухлин МЗ собак [29]. Однією з причин цього є виникнення тяжких токсичних явищ, що у деяких випадках прискорює загибель тварин [28]. Прийом іншого препарату з родини таксанів – доцетакселя (в/в, 30 мг/м2) в монорежимі дещо збільшував термін безрецидивного виживання собак у порівнянні з тими, хто отримував доксорубіцин (370 і 294 сут, відповідно). Проте, застосування його одночасно з доксорубіцином після дексаметазону і дифенілгідраміну не призводило до покращання результатів одного хірургічного лікування щодо терміну виживання, виникнення рецидиву чи метастазів [37].

Вважають, що прийом препаратів з родини біфосфонатів, які є потужними інгібіторами резорбції кісткової тканини і широко застосовуються для лікування метастазів пухлин МЗ у жінок, може бути корисним і у собак. Тим паче, що останні результати свідчать про можливий прямий антипухлинний вплив препаратів, особливо у комбінації з хіміотерапією. Механізм такої дії золедронової кислоти невідомий, проте показано, що вона може змінити характер протікання хвороби і попередити виникнення рецидивів. Остаточний висновок буде зроблений після маштабних випробувань на собаках [53].

З метою запобігання потрапляння пухлинних клітин у загальний кровоток, вивчений вплив десмопресину, безпечного гемостатичного засобу (DDAVP), який у дослідах на мишах виявив антипроліферативний ефект щодо метастазів у лімфовузли, на пухлини МЗ у собак. Показано, що обробка під час мастектомії цим препаратом собак із пухлинами у 2 і 3 стадії хвороби суттєво подовжує термін як загального, так і безрецидивного виживання тварин. Зауважують, що DDAVP є новим засобом, який спроможний мімінізувати розповсюдження чи виживання пухлинних клітин, що залишилися після операції [13].

Показана ефективність піроксікаму та мелоксікаму щодо гальмування росту та індукції апоптозу клітин ліній злоякісних пухлин МЗ собак, проте дози, застосовані у досліджені, значно перевищували ті, що можливі для застосування in vivo [15]. У клінічних випробуваннях піроксікам суттєво підвищував термін безрецидивного (медіана 170 діб) і загального (медіана 185 діб) виживання собак із запальною карциномою МЗ у порівнянні з тваринами, які отримували традиційну хіміотерапію (7 і 14 діб, відповідно), що дало авторам підстави вважати піроксікам єдиним агентом, який є ефективним при запальних карциномах МЗ собак [5].

Теоретично обговорюють можливість застосування для лікування собак зі злоякісними пухлинами МЗ нестероїдних протизапальних препаратів, які є інгібіторами циклооксигенази, яка каталізує швидкість лімітуючого етапу біосинтезу простаноїдів і відіграє важливу роль у ініціації та прогресії пухлин МЗ. Вже відомий зв’язок між ступенем злоякісності пухлин собак різної локалізації, їх гістологічним типом, прогнозом захворювання і експресією цього ферменту [30]. In vitro гексадецилфосфохолін (мілтіфозін) має значний цитотоксичний ефект на клітини пухлин МЗ собак, викликаючи апоптоз, хоча прояви останнього не цілком відповідають класичній схемі [8].

Експериментальні дослідження впливу пухлинних клітин, оброблених нейрамідазою з холерного вібріону, на прогресію пухлинного росту не принесли позитивних результатів [35], хоча в інших аналогічних дослідженнях був показаний кращий післяопераційний прогноз для собак, яким підшкірно вводили власні пухлинні клітини, оброблені нейрамідазою разом із мітоцином [34]. Ріст пухлин значно гальмується під впливом сірковмісних сполук часнику [42]. Дозозалежне інгібування росту клітинної культури злоякісної пухлини МЗ відбувалося і при дії селену, що було обумовлене як накопиченням у клітинах глутатіону, так і зміною його внутрішньоклітинної концентрації [16]. Вплив 1-циано-2-гідрокси-3-бутану супроводжувався інгібуванням росту і життєздатності клітин вказаної лінії, а додавання селену у середовище культивування клітин, оброблених цим препаратом, мало адитивний ефект [49]. Зазначають, що лише чутливі до селену пухлинні клітини відповідають на внесення його до середовища культивування зменшенням темпів росту і зниженням біосинтеу РНК. Найбільш ефективним виявився селенодиглутатіон у порівнянні з селенітом натрію і, особливо, селеноцистином чи селенометіоніном [9]. Введення селену безтимусним мишам, яким до того під шкіру вводили життєздатні пухлинні клітини з пухлин МЗ собак, призводило до зменшення об’єму пухлини на 75 % [51].

Серед інших досліджений вплив натрієвої солі ароматичної жирної кислоти – фенілацетату натрію. Обробка ним лінії клітин пухлин МЗ собак МСМ-В2 призводила до арешту клітинного циклу, скорочувалося формування колоній при інкубуванні пухлинних клітин на півтвердому агарі, а також зменшувався темп формування пухлин у безтимусних мишей при підсадці їм пухлинних клітин. Фенілацетат натрію викликав зміни у морфології останніх – від веретеноподібного до епітелійподібного, збільшував накопичення краплин ліпідів у цитоплазмі, експресію кератину і цитокератину, а також експресію генів, що кодують синтез .-лактатальбуміну і .-казеїну. Для з’ясування механізмів дії препарату був досліджений сигнальний шлях Ras/MAPR, і з’ясовано, що після обробки клітинної лінії з пухлини МЗ собак різними концентраціями фенілацетату натрію в трансформованих клітинах на фоні збереженої активації Ras зменшувався рівень білку cRaf-1. Відомо, що Raf стимулює каскад мітогенактивованих протеїнкіназ (МАРК), і при дії фенілацетату натрію при зниженні вмісту cRaf-1 активність двох з них – МЕК і ERK1/2 знижувалася одночасно зі зменшенням експресії c-myc і інактивацією р60 рібосомальної кінази S6, які є мішенями МАРК. Крім того, спостерігали зменшення вмісту молекул, які є про-моторами клітинного циклу – cdc1/cdk2, cdk4, PCNA, цикліну А, цикліну В і цикліну D та збільшення вмісту інгібітору циклінзалежних кіназ p27kip1. Експресія маркера епітеліального диференціювання Е-кадхерину зростала. Отже, фенілацетат натрію, який автори впевнено вважають перспективним щодо лікування злоякісних пухлин МЗ собак, знижуючи вміст cRaf-1, блокує передачу мітогенного сигналу через шлях Ras/MAPR [50].

Експериментально на пухлинах МЗ собак досліджений вплив інгібітора індолінонного (indolinone) рецептора тирозинкіназ, який в пухлинних клітинах гальмує сигнальні шляхи, опосередковані, зокрема рецепторами судинного ендотеліального фактору росту і тромбоцитарного фактору росту, внаслідок чого виявляється протипухлинна і протиангіогенна дія препарату [20]. У клітинах культури первинних клітин, позитивних щодо рецепторів естрогенів і ізольованих безпосередньо з карцином МЗ собак, циклізований AFP пептид відміняв ефекти естрадіолу щодо підвищення проліферації, збільшення імунореактивності HER2, фосфорилювання ERK1/2. В той же час клітини, які не містили рецептори естрогенів, були несприйнятливими до дії AFP-циклізованого пептиду [48]. Вважають, що останній є потенціально ефективним препаратом для терапії гормонозалежного раку МЗ.

Аналізуючи результати використання у ветеринарній практиці хіміопрепаратів, ефективних у лікуванні злоякісних пухлин МЗ людини, зазначають, що поки не будуть проведені масштабні рандомізовані дослідження їх користі у собак і визначені стандартизовані протоколи лікування, застосування хіміотерапії буде базуватися на індивідуальному розумінні біології пухлини, досвіді лікаря, його інтуїції та власній інтерпретації результатів доступних досліджень [38]. В цьому плані необхідно зазначити і нові підходи до хіміотерапії, зокрема електрохіміотерапію, яка базується на таргетній доставці антиракового агента, що призводить до активації апоптозу і некрозу у пухлині [40].

Променева терапія

Початок застосування променевої терапії пухлин у маленьких тварин, зокрема собак, не виявив її чіткого позитивного терапевтичного ефекту. З часом він став виразнішим у зв’язку з удосконаленням протоколів опромінення, проте більшість пухлин залишалися стійкими до її дії. Певний час проводили дослідження різних варіантів комбінованого лікування (хірургія, радіація, хіміотерапія) з метою зменшення побічних ефектів і підвищення місцевого контролю над пухлиною [47]. На цей час подекуди перед, під час операції чи після неї, застосовують променеву терапію з метою зменшення маси пухлини (переведення пухлини із нерезектабельного стану в резектабельний) і попередження рецидивів захворювання [1]. Опромінення проводять разовими вогнищевими дозами до досягнення сумарної дози 30-50 г. Як самостійний вид лікування променеву терапію застосовують при неоперабельних формах, при цьому сумарна доза може сягати 70-80 г [2].

Встановлений деякий позитивний ефект комбінації хіміо- і променевої терапії, проте доцільність їхнього застосування в онкотерапії собак ускладнюється неможливістю спрогнозувати дію різноманітних побічних чинників, ефект яких не завжди піддається контролю [17]. І хоча у жінок променева терапія пухлин МЗ має позитивні результати, у ветеринарній онкології на сьогодні відсутні дані про успішне та широке застосуванні цього методу лікування. Однією з причин обмеження є великий ризик уражень печінки чи шлунково-кишкового тракту [29]. Наголошують, що променева терапія у собак може застосовуватися лише для контролю пухлинного процесу іншої локалізації [22].

Серед вивчених можливих терапевтичних методів лікування злоякісних пухлин МЗ був досліджений також вплив гіпертермії [6], яка особливо ефективна проти клітин, які знаходяться у пізній S-фазі клітинного циклу і які є стійкими до променевої терапії, а також клітин з низьким внутрішньоклітинним рН і гіпоксичних клітин [17]. Показано також, що кращий ефект досягається при сумісному застосуванні гіпертермії і опромінення [6]. В той же час широкого застосування цей метод у лікуванні пухлин МЗ собак не знайшов.

Імунотерапія

Застосування різноманітних добавок, гомеопатичних препаратів, народних засобів (трави) у деяких випадках є корисним для зміцнення імунної системи та підвищення шансів тварини на виживання [43]. В той же час спроби фармакологічної модуляції стану імунної системи з метою контролю розвитку карцином МЗ собак виявили лише дуже обмежений ефект, який не позначався на тривалості життя хворих сук [1, 27]. Так, лише частковий позитивний ефект відмічено у собак із запальною карциномою МЗ після введення їм імунотоксину BR96 sFv-PE40, який є ефективним проти раку МЗ людини: тільки у частини тварин після 2-5 інфузій препарату у крові були виявлені антитіла до нього [12]. Застосування у якості допоміжної імунотерапії трипептиду фосфатидилетаноламину, який був заключний у ліпосоми, не мало суттєвого ефекту: термін загального та безрецидивного виживання собак, які отримували таке лікування вірогідно не відрізнялося від такого часу післяопераційного життя собак контрольної групи (222 і 182 та 165 і 133 дні, відповідно) [45].

Незважаючи на невтішні результати, не припиняються дослідження щодо вивчення ефективності імунотерапії раку у собак, зокрема раку МЗ. Онколітична вірусна вакцина GLV-1h68 при внесенні до середовища культивування швидко інфікувала клітини карциноми МЗ собак лінії МТН52с і викликала їх загибель. Крім того, in vivo вакцина зменшувала проліферацію у тканині ксенографтів пухлини МЗ собак, які підсаджували безтимусним мишам, цей ефект спостерігали навіть після однієї ін’єкції. Препарат викликав сильний запальний та онколітичний ефекти, що призводило до зменшення темпів росту пухлини [11]. Подібну дію вакцина викликала і в культурі клітин аденоми МЗ собак лінії ZMTH3 [10].

Застосуванню у онкології фактору некрозу пухлин . (TNF.) – цитокіну, який має потужну антиканцерогенну дію і вважається дуже перспективним, заважає його висока токсичність і короткий час полужиття. З метою позбавитися цих вад, зменшити імуногенність і підвищити біологічну активність препарату, у I фазі доклінічних випробувань досліджений вплив TNF., який був модифікований поліетиленгліколем. Показано, що поряд з помірним антиканцерогенним ефектом препарату у пухлині спостерігається також підвищення швидкості кровотоку [46].

При визначенні антипухлинного ефекту рекомбінантного інтерферону кішок rFeIFN на клітинній культурі деяких пухлин був показаний позитивний вплив препарату на гальмування проліферації і формування колоній клітинами змішаної злоякісної пухлини МЗ собак. Цей ефект був меншим, ніж у кішок [44]. З метою підвищення антигенності клітин пухлин МЗ собак вивчений вплив .-інтерферону собаки і показано, що обробка ним клітинної лінії з пухлини МЗ призвело до зростання експресії антигенів головного комплексу гістосумісництва I і II класу (у 19 і 167 разів відповідно) і антигенів, що пов’язані з пухлиною (у 5 разів). Підвищення експресії вказаних антигенів може мати суттєве значення у характері розпізнавання пухлинних клітин і зниженні можливості уникання їх з під контролю імунної системи [52].

На основі встановленого факту, що рекомбінантний інтерлейкін-18 собаки індукує апоптоз in vitro у клітинній ліній зі злоякісної пухлини МЗ, вважають, що препарат може бути перспективним для подальшого його дослідження з метою застосування як антиканцерогенного препарату. Показано, що експресія рецептору смерті Fas на плазматичних мембранах пухлинних клітин зростала при додаванні до культури інтерлейкіну-18 і зростала ще більше після наступного додавання інтерлейкіну-12. Обробка клітинної лінії інтерлейкіном-18 призводила до повної регресії пухлини, яка утворювалася після трансплантації клітинної лінії мишам. Ця антипухлинна активність не була пов’язана з дією інтерферону-. чи впливом клітин кілерів хазяїна, що свідчить про пряму індукцію інтерлейкіном-18 загибелі трансформованих клітин [25].

Перспективи застосування різних препаратів, які модулюють стан імунної системи, як в профілактиці, так і в лікуванні широко обговорюються [3], а на сьогодні у якості основного препарату імунотерапії при злоякісних пухлинах МЗ собак застосовують ронколейкін, імуностимулятор, який посилює протипухлинну імунну відповідь (разова доза 15 000, щоденно впродовж 5 днів і 1 раз у місяць щомісячно).

Гормональна терапія

Приймаючи до уваги сучасні уявлення про роль естрогенів і прогестерону у процесах канцерогенезу, важливим практичним аспектом є обмеження індукованої гормонами стимуляції проліферації епітеліальних клітин в МЗ. Доведено, що проведення оваріогістоектомії під час видалення пухлини не є ефективним щодо попередження прогресування хвороби [29]. В той же час серед практикуючих ветеринарів залишається, все ж, думка, що стерилізація тварини під час мастектомії може бути корисною щодо зменшення до мінімуму можливості рецидиву захворювання. За деякими даними, кастрація собак під час операції чи після неї покращує прогноз виживання тварин [4].

Гормональна терапія антиестрогеновими препаратами (наприклад, тамоксифеном) затримує розвиток метастатичної хвороби у жінок, проте досвід застосування цих препаратів у собак дуже обмежений і не завжди позитивний [29]. Вважають, що така терапія може бути корисною у тварин, пухлини яких є естроген-позитивними і мають низький індекс проліферації (Кі-67). У випадку, коли останній є високим, рекомендують хіміо- чи променеву терапію [23, 32]. З іншої сторони, в дослідах на безтимусних мишах, у яких пухлини були викликані трансплантацією клітин зі злоякісної пухлини МЗ, прийом тамоксифену per os викликав гальмування росту пухлини незалежно від статі тварини. Підшкірні ін’єкції препарату мали менший ефект. Заключають, що цей ефект тамоксифену на клітини пухлини МЗ, що не мають рецепторів естрогенів, не може бути пояснена лише антиестрогеновою дією препарату [24].

Були спроби застосувати різні схеми модуляції гормонального стану організму у лікуванні гормонозалежних пухлин МЗ. Так, прийом собаками зі злоякісними пухлинами МЗ агоніста гонадотропінрілізінг гормону госереліну (золадекс, 60 мг/кг кожний 21 день впродовж 12 міс) призвів до зниження рівня естрадіолу і прогестерону, а також розміру пухлини; відсоток сук, що залишилися живими через 2 роки, склала 88. Блокування госереліном гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової осі, як вважають, може бути корисним під час лікування злоякісних пухлин МЗ собак [19].

Генна терапія

У цілому генну терапію розглядають як клінічну стратегію, за якої генетичний набір соматичних клітин модифікується чи корегується шляхом введення нових генів з метою отримання клінічного ефекту. Незважаючи на «молодість» цього напрямку, у медичній практиці затверджено вже декілька сот протоколів лікування, проте у ветеринарії генна терапія знаходиться ще на стадії експериментальних досліджень. Серед не чисельних спроб використання генних технологій власне для лікування злоякісних пухлин МЗ у собак слід відмітити такі. Після внесення до середовища інкубації клітин ліній злоякісних пухлин МЗ собак аденовірусного вектору, який містив ген р53 (одного з основних онкосупресорів, AxCA-cp53) у 10-50 % трансформованих клітинах були виявлені його експресія та експресія білка р53. AxCA-cp53 дозозалежно викликав арешт клітинного циклу у фазі G1 і апоптоз, що розглядають як певну перспективу генної терапії пухлин, які мають дефіцит гену р53 [55]. Багатообіцяючим агентом щодо лікування пухлин МЗ собак вважають ген вірусної анемії курчат VP3, трансфекція якого до клітин лінії, яка була отримана з первинної пухлини МЗ собак, викликала швидку програмовану загибель клітин, що була опосередкована активацією апоптозного шляху з залученням каспази-9. Трансфекція VP3 до клітин з нормальної тканини МЗ не змінювала інтенсивність їх загибелі [18].

Відомо, що у більшості пухлин спостерігаються зміни механізмів, що спрямовані на загибель трансформованих клітин. Одним з них є підвищення експресії білків-інгібіторів апоптозу – XIAP, що призводить до різкого зниження чутливості клітин до проапоптозних сигналів, зокрема до дії цитостатиків. Застосування коротких РНК (siRNA, за допомогою яких подавляють експресію певних генів на стадії транскрипції, трансляції чи деградації мРНК) проти XIAP дозволило підвищити у 6 разів чутливість клітин лінії карциноми МЗ собак до дії одного з лігандів рецепторів смерті і утричі до доксорубіцину. Подібний підхід вважають перспективним для обробки хіміонечутливих пухлин МЗ собак [39].

Отже, на сьогодні основним методом лікування пухлин МЗ сук залишається хірургічний. Вчасне і професійне проведення операції з видалення пухлини забезпечить у більшості випадків життя тварині. В той же час агресивність багатьох форм злоякісних пухлин МЗ собак диктує необхідність продовження інтенсивних досліджень щодо пошуку нових препаратів і технологій лікування цієї тяжкої хвороби. Слід також зазначити важливість розширення досліджень з порівняльної онкології – галузі, в якій цінність вивчення раку, включаючи ідентифікацію генів і шляхів передачі мітогенних сигналів, пов’язаних з канцерогенезом, встановлення екологічних чинників виникнення пухлин, з’ясування їх біології і процесів пухлинної прогресії, а також розробки та випробування нових методів лікування все більше визнають як дослідники в галузі гуманної, так і ветеринарної медицини.

 Література:

1. Горман Н. Молочные железы // Онкологические заболевания мелких домашних жи-вотных / Под ред. R. Wight: Пер. с анг. – М.: Аквариум, 2003. – С. 190-194.

2. Якунина М.Н., Голубева В.А., Гаранин Д.В. Рак молочной железы у собак и кошек / М.: ЗООМЕДЛИТ, КолосС, 2010. – 79 с.

3. Bergman P. Cancer immunotherapy // Vet. Clin. North. Am. Small Anim. Pract. – 2010. – 40, N 3. – P. 507-518.

4. Chang S., Chang C., Chang T., Wong M. Prognostic factors associated with survival two years after surgery in dogs with malignant mammary tumors: 79 cases (1998-2002) // J. Am. Vet. Med. Assoc. – 2005. – 227, N 10. – P. 1625-1629.

5. de M Souza C., Toledo-Piza E., Amorin R. et al. Inflammatory mammary carcinoma in 12 dogs: clinical features, cyclooxygenase-2 expression, and response to piroxicam treatment // Can. Vet. J. – 2009. – 50, N 5. – P. 506-510.

6. Dewhirst M., Sim D., Sapareto S., Connor W. Importance of minimum tumor temperature in determining early and long-term responses of spontaneous canine and feline tumors to heat and radiation // Cancer Res. – 1984. – 44, N 1. – P. 43-50.

7. Dog Owner’s Home Veterinary Handbook // http://pets.webmd.com/dogs/mammary-gland-breast-tumor-in-dogs.

8. Duijsings D., Houweling M., Vaandrager A. et al. Hexadecylphosphocholine causes rapid cell death in canine mammary tumour cells // Eur. J. Pharmacol. – 2004. – 502, N 3. – P. 185-193.

9. Fico M., Poirier K., Watrach A. et al. Differential effects of selenium on normal and neoplastic canine mammary cells // Cancer Res. – 1986. – 46, N 7. – P. 3384-3388.

10. Gentschev I., Stritzker J., Hofmann E. et al. Use of an oncolytic vaccinia virus for the treatment of canine breast cancer in nude mice: preclinical development of a therapeutic agent // Cancer Gene Ther. – 2009. – 16, N 4. – P. 320-328.

11. Gentschev I., Ulrike K., Hess D. et al. Significant Growth Inhibition of Canine Mammary Carcinoma Xenografts following Treatment with Oncolytic Vaccinia Virus GLV-1h68 // J. Oncol. – 2010;2010:736907.

12. Henry C., Buss M., Hellstrom I. et al. Clinical evaluation of BR96 sFv-PE40 immunotoxin therapy in canine models of spontaneously occurring invasive carcinoma // Clin. Cancer Res. – 2005. – 11, N 2 Pt 1. – P. 751-755.

13. Hermo G., Torres P., Ripoll G. et al. Perioperative desmopressin prolongs survival in surgically treated bitches with mammary gland tumours: a pilot study // Vet. J. – 2008. – 178, N 1. – P. 103-108.

14. Karayannopoulou M., Kaldrymidou E., Constantinidis T., Dessiris A. Adjuvant post-operative chemotherapy in bitches with mammary cancer // J. Vet. Med. A Physiol. Pathol. Clin. Med. – 2001. – 48, N 2. – P. 85-96.

15. Knottenbelt C., Chambers G., Gault E., Argyle D. The in vitro effects of piroxicam and meloxicam on canine cell lines // J. Small Anim. Pract. – 2006. – 47, N 1. – P. 14-20.

16. Kuchan M., Milner J. Influence of intracellular glutathione on selenite-mediated growth inhibition of canine mammary tumor cells // Cancer Res. – 1992. – 52, N 5. – P. 1091-1095.

17. LaRue S., Vujaskovic Z. Combining radiation therapy with other treatment modalities // Semin Vet. Med. Surg. (Small Anim.). – 1995 – 10, N 3. – P. 197-204.

18. Lee J., Chen P., Yang S. et al. Effect of the VP3 gene of chicken anemia virus on canine mammary tumor cells // Am. J. Vet. Res. – 2007. – 68, N 4. – P. 411-422.

19. Lombardi P., Florio S., Pagnini U. et al. Ovarian function suppression with a GnRH analogue: D-ser(But[t])[6]-Arzgly[10]-LHRH (Goserelin) in hormone dependent canine mammary cancer // J. Vet. Pharmacol. Ther. – 1999. – 22, N 1. – P. 56-61.

20. London C., Hannah A., Zadovoskaya R. et al. Phase I dose-escalating study of SU11654, a small molecule receptor tyrosine kinase inhibitor, in dogs with spontaneous malignancies // Clin. Cancer Res. – 2003. – 9, N 7. – P. 2755-2768.

21. Marconato L., Lorenzo R., Abramo F. et al. Adjuvant gemcitabine after surgical removal of aggressive malignant mammary tumours in dogs // Vet. Comp. Oncol. – 2008. – N 2. – P. 90-101.

22. Moore A. Radiation therapy for the treatment of tumours in small companion animals // Vet. J. – 2002 . – 164, N 3. – P. 176-187.

23. Nieto A., Pena L., Perez-Alenza M. et al. Immunohistologic detection of estrogen receptor alpha in canine mammary tumors: clinical and pathologic associations and prognostic signi-ficance // Vet. Pathol. – 2000, – 37, N 3. – P. 239-247.

24. Norval M., Else R., Maingay J. The effect of tamoxifen on tumours induced by cells from a canine mammary carcinoma cell line in athymic nude mice // Res. Vet. Sci. – 1988. – 44, N 1. – P. 76-81.

25. Okano F., Yamada K. Canine interleukin-18 induces apoptosis and enhances Fas ligand mRNA expression in a canine carcinoma cell line // Anticancer Res. – 2000. – 20, 5B. – P. 3411-3415.

26. Pagnini U., Florio S., Lombardi P. et al. Modulation of anthracycline activity in canine mammary tumour cells in vitro by medroxyprogesterone acetate // Res. in Veter. Sci. – 2000. – 69, N 3. – P. 255-262.

27. Parodi A., Misdorp W., Mialot J. et al. Intratumoral BCG and Corynebacterium parvum therapy of canine mammary tumours before radical mastectomy // Cancer Immunol. Immunother. – 1983. – 15, N 3. – P. 172-177.

28. Poirier V., Hershey A., Burgess K. et al. Efficacy and toxicity of paclitaxel (Taxol) for the treatment of canine malignant tumor // J. Vet. Intern. Med. – 2004. – 18, N 2. – P. 219-222.

29. Polton G. Mammary tumours in dogs // Irish. Veterinary J. – 2009. – 62, N 1. – P. 50-56.

30. Queiroga F., Alves A., Pires I., Lopes C. Expression of Cox-1 and Cox-2 in canine mammary tumours // J. Comp. Pathol. – 2007. – 136, N 2-3. – P. 177-185.

31. Rassnick K., Muindi J., Johnson C. et al. In vitro and in vivo evaluation of combined calcitriol and cisplatin in dogs with spontaneously occurring tumors // Cancer Chemother. Pharmacol. – 2008. – 62, N 5. – P. 881-891.

32. Raymond W., Leong A. The relationship between growth fractions and estrogen receptors in human breast carcinoma, as determined by immunohistochemical staining // J. Pathol. – 1989. – 158. – P. 203–211.

33. Rivera P., Haggstrom J., Nyman H. et al. Efficacy and toxicity of a new formulation of pac-litaxel (Paclical® vet) in a phase I+II study for the treatment of malignant tumours in dogs // Vet. and Compar. Oncol. – 2007. – N 6. – P. 69.

34. Rutten V., Misdorp W., Gauthier A. et al. Immunological aspects of mammary tumors in dogs and cats: a survey including own studies and pertinent literature // Vet. Immunol. Immunopathol. – 1990. – 26, N 3. – P. 211-225.

35. Sedlacek H., Hagmayer G., Seiler F. Tumor therapy of neoplastic diseases with tumor cells and neuraminidase. Further experimental studies on chessboard vaccination in canine mammary tumors // Cancer Immunol. Immunother. – 1986. – 23, N 3. – P. 192-199.

36. Simon D., Knebel J., Baumgartner W. et al. In vitro efficacy of chemotherapeutics as de-termined by 50% inhibitory concentrations in cell cultures of mammary gland tumors ob-tained from dogs // Am. J. Vet. Res. – 2001. – 62, N 11. – P. 1825-1830.

37. Simon D., Schoenrock D., Baumgartner W., Nolte I. Postoperative adjuvant treatment of invasive malignant mammary gland tumors in dogs with doxorubicin and docetaxel // J. Vet. Intern. Med. – 2006. -20, N 5. – P. 1184-1190.

38. Sorenmo K. Canine mammary gland tumors // Vet. Clin. North. Am. Small Anim. Pract. – 2003. – 33, N 3. – P. 573-596.

39. Spee B., Jonkers M., Arends B. et al. Specific down-regulation of XIAP with RNA interfe-rence enhances the sensitivity of canine tumor cell-lines to TRAIL and doxorubicin // Mol. Cancer. – 2006. – N 5. – P. 34.

40. Spugnini E., Baldi F., Mellone P. et al. Patterns of tumor response in canine and feline cancer patients treated with electrochemotherapy: preclinical data for the standardization of this treatment in pets and humans // J. Translat. Med. – 2007. – http://www.translational-medicine.com/content/5/1/48.

41. Stratmann N., Failing K., Richter A., Wehrend A. Mammary tumor recurrence in bitches after regional mastectomy // Vet. Surg. – 2008. – 37, N 1. – P. 82-86.

42. Sundaram S., Milner J. Impact of organosulfur compounds in garlic on canine mammary tumor cells in culture // Cancer Lett. – 1993. – 74, N 1-2. – P. 85-90.

43. Tarpenning H. Canine breast cancer // http:nextdaypets.com.

44. Tateyama S., Priosoeryanto B., Yamaguchi R. et al. In vitro growth inhibition activities of recombinant feline interferon on all lines derived from canine tumours // Res. Vet. Sci. – 1995. – 59, N 3. – P. 275-277.

45. Teske E., Rutteman G., vdIngh T. et al. Liposome-encapsulated muramyl tripeptide phos-phatidylethanolamine (L-MTP-PE): a randomized clinical trial in dogs with mammary car-cinoma // Anticancer Res. – 1998. – 18, N 2A. – P. 1015-1019.

46. Thamm D., Kurzman I., Clark M. et al. Preclinical investigation of PEGylated tumor necro-sis factor alpha in dogs with spontaneous tumors: phase I evaluation // Clin. Cancer Res. – 2010. – 16, N 5. – P. 1498-1508.

47. Thrall D. Biologic basis of radiation therapy // Vet. Clin. North. Am. Small Anim. Pract. – 1997. – 27, N 1. – P. 21-35.

48. Torres C., Pino A., Sierralta W. A cyclized peptide derived from alpha fetoprotein inhibits the proliferation of ER-positive canine mammary cancer cells // Oncol. Rep. – 2009. – 21, N 6. – P. 1397-1404.

49. Wallig M., Kuchan M., Milner J. Differential effects of cyanohydroxybutene and selenium on normal and neoplastic canine mammary cells in vitro // Toxicol. Lett. – 1993. – 69, N 1. – P. 97-105.

50. Watanabe M., Miyajima N., Igarashi M. et al. Sodium phenylacetate inhibits the Ras/MAPK signaling pathway to induce reduction of the c-Raf-1 protein in human and canine breast cancer cells // Breast Cancer Res. Treat. – 2009. – 118, N 2. P. 281-291.

51. Watrach A., Milner J., Watrach M. Effect of selenium on growth rate of canine mammary carcinoma cells in athymic nude mice // Cancer Lett. – 1982. – 15, N 2. P. 137-143.

52. Whitley E., Bird A., Zucker K., Wolfe L. Modulation by canine interferon-gamma of major histocompatibility complex and tumor-associated antigen expression in canine mammary tumor and melanoma cell lines // Anticancer Res. – 1995. – 15, N 3. P. 923-929.

53. Winter M., Coleman R. Bisphosphonates in breast cancer: teaching an old dog new tricks // Curr. Opin. Oncol. – 2009. – 21, N 6. P. 499-506.

54. Yamashita A., Maruo K., Suzuki K. et al. Experimental chemotherapy against canine mammary cancer xenograft in SCID mice and its prediction of clinical effect // J. Vet. Med. Sci. – 2001. – 63, N 8. – P. 831-836.

55. Yazawa M., Setoguchi A., Hong S. et al. Effect of an adenoviral vector that expresses the canine p53 gene on cell growth of canine osteosarcoma and mammary adenocarcinoma cell lines // Am. J. Vet. Res. – 2003. – 64, N 7. P. 880-888.

Стаття опублікована у журналі “Мир ветеринарии” за 2011 рік (№2,С. 8-15)

Ваша електронна адреса не буде опублікованна. Обов’язкові поля позначені *

*